Morbo di Parkinson, la ricerca avanza. Nuove possibilità di cura associate a un enzima

Un recen­tis­si­mo stu­dio a fir­ma del ricer­ca­tore paler­mi­tano Rober­to Di Maio del­la Fon­dazione Ri.MED, con­dot­to in col­lab­o­razione con l’Università di Pitts­burgh e UPMC, ha evi­den­zi­a­to che l’enzima LRRK2, le cui mutazioni genetiche sono asso­ciate all’insorgenza di Parkin­son famil­iare, risul­ta essere iper­at­ti­vo anche nelle forme più comu­ni e dif­fuse di Parkin­son acquisi­to (Parkin­son idiopati­co). Ques­ta scop­er­ta allargherebbe le pos­si­bil­ità di cura a una più vas­ta popo­lazione di pazi­en­ti. Questo stu­dio, inoltre, per la pri­ma vol­ta, spie­ga il pos­si­bile ruo­lo di LRRK2 nel­la pato­ge­n­e­si del­la malat­tia di Parkin­son, descriven­do il suo coin­vol­gi­men­to nell’accumulo intra­cel­lu­lare di forme neu­ro­to­ssiche di alfa-sin­u­cle­ina

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Pitts­burgh, 26 luglio 2018 – Si chia­ma LLRK2 ed è un enz­i­ma speci­fi­co del Mor­bo di Parkin­son. Fino ad oggi si pen­sa­va che la sua mutazione fos­se respon­s­abile solo di una ridot­ta per­centuale (il 3–4%) di casi di malat­tia. Un nuo­vo stu­dio con­dot­to dal­la Uni­ver­si­ty of Pitts­burgh School of Med­i­cine, UPMC e Ri.MED, recen­te­mente pub­bli­ca­to sul­la riv­ista Sci­ence Trans­la­tion­al Med­i­cine, ha ril­e­va­to un’attività anom­ala dell’enzima LRRK2 anche nelle forme non ered­i­tarie di Parkin­son.

L’autore del­la ricer­ca, Rober­to Di Maio, paler­mi­tano, è Assis­tant Pro­fes­sor pres­so il Pitts­burgh Insti­tute for Neu­rode­gen­er­a­tive Dis­eases, diret­to dal Prof. J. Tim­o­thy Greenamyre e Prin­ci­pal Inves­ti­ga­tor del­la Fon­dazione Ri.MED, gra­zie all’accordo tra i due enti.

Si trat­ta di una scop­er­ta ril­e­vante – ha dichiara­to Di Maio – che potrebbe con­sen­tire di espan­dere l’utilizzo di alcu­ni far­ma­ci in via di svilup­po in gra­do di bloc­care l’attività enz­i­mat­i­ca di LRRK2 – pen­sati inizial­mente solo per alcune forme di Parkin­son famil­iare – ad una ben più vas­ta popo­lazione di pazi­en­ti affet­ti da Parkin­son idiopati­co”.

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Prof. Rober­to Di Maio

Sec­on­do il Min­is­tero del­la Salute, il mor­bo di Parkin­son colpisce 230 mila per­sone in Italia e cir­ca 10 mil­ioni nel mon­do, ma ad oggi non si conoscono con certez­za le cause dell’insorgere del­la malat­tia, attribuite ad un insieme di fat­tori geneti­ci e ambi­en­tali. Dal 2004 però qualche pas­so in avan­ti è sta­to fat­to, gra­zie all’evidenza sci­en­tifi­ca che alcune mutazioni del gene LRRK2, in gra­do di inat­ti­vare l’enzima che por­ta stes­so nome, sareb­bero in gra­do di ‘accen­dere’ la malat­tia di Parkin­son a trasmis­sione ered­i­taria in un pic­co­lo grup­po di pazi­en­ti.

La dif­fi­coltà nel­lo svilup­po di ques­ta ricer­ca risiede­vano nel fat­to che la pro­teina LRRK2 è molto dif­fi­cile da stu­di­are, per­ché pre­sente in quan­tità estrema­mente ridotte nelle cel­lule ner­vose col­pite dal mor­bo di Parkin­son. Per super­are questo prob­le­ma, il team coor­di­na­to da Di Maio ha prog­et­ta­to una “son­da” mol­e­co­lare lumi­nes­cente: una sor­ta di ril­e­va­tore di attiv­ità dell’enzima LRRK2 in gra­do di emet­tere seg­nali di col­ore flu­o­res­cen­ti quan­do l’enzima è atti­vo: ciò ha per­me­s­so di riv­e­lare i liv­el­li di attiv­ità enz­i­mat­i­ca di LRRK2 all’interno dei “neu­roni del­la dopam­i­na”, le cel­lule ner­vose più fre­quente­mente col­pite dal mor­bo di Parkin­son.

Appli­can­do ques­ta tec­ni­ca – spie­ga Di Maio – abbi­amo potu­to osser­vare che LRRK2 era alta­mente atti­vo nei neu­roni del­la dopam­i­na pre­sen­ti nel tes­su­to cere­brale post-mortem di pazi­en­ti malati di Parkin­son idiopati­co, in cui non è sta­ta osser­va­ta alcu­na mutazione genet­i­ca di LRRK2, ma non nel tes­su­to cere­brale prove­niente da indi­vidui sani. “Ciò sug­gerisce – con­clude il ricer­ca­tore – che l’iperattività di LRRK2 può essere ril­e­vante in tutte le per­sone con Parkin­son, non solo in pazi­en­ti con la mutazione del gene”.

Un sec­on­do risul­ta­to impor­tante del­lo stu­dio è sta­to avere trova­to un col­lega­men­to tra la LRRK2 e un’altra pro­teina, chia­ma­ta α-Sin­u­cle­ina, entrambe sep­a­rata­mente riconosciute respon­s­abili nell’insorgenza del Parkin­son.
“Questo enz­i­ma – spie­ga Di Maio – sia durante i nor­mali pro­ces­si di invec­chi­a­men­to, che in con­dizioni pato­geniche, pre­sen­ta la ten­den­za ad aggre­gar­si fino a for­mare strut­ture fib­ril­lari, chia­mate “cor­pi di Lewy”, un mark­er tipi­co dei neu­roni del­la dopam­i­na di pazi­en­ti affet­ti da Parkin­son.

Il fenom­e­no di accu­mu­lo dell’alfa-sinucleina è anco­ra da chiarire, tut­tavia in questo stu­dio i ricer­ca­tori han­no osser­va­to che l’attivazione di LRRK2 è in gra­do di bloc­care i mec­ca­n­is­mi uti­liz­za­ti dalle cel­lule per elim­inare l’alfa-sinucleina in ecces­so, por­tan­do di con­seguen­za al suo accu­mu­lo. Inoltre, in rodi­tori trat­tati con un far­ma­co in fase di svilup­po, mira­to a bloc­care l’attività di LRRK2, è sta­ta osser­va­ta l’assenza di accu­mu­lo di forme tossiche dell’alfa-sinucleina.

Questo fenom­e­no – ha com­men­ta­to Di Maio – spiegherebbe come LRRK2 si asso­ci a cause di svilup­po del Parkin­son sia di tipo geneti­co che ambi­en­tale, tra cui lo stress ossida­ti­vo indot­to da alcu­ni tipi di pes­ti­ci­di o sol­ven­ti, in gra­do di indurre neu­rode­gen­er­azione parkin­so­ni­ana cor­re­la­ta all’accumulo di forme tossiche dell’alfa-sinucleina ed alla for­mazione di cor­pi di Lewy nel cervel­lo”.

A fronte di questi risul­tati pre­lim­i­nari, il team di ricer­ca intende ora capire come lo stress ossida­ti­vo e le tos­sine ambi­en­tali causi­no l’attivazione di LRRK2 e se la neu­rode­gen­er­azione indot­ta dall’iperattivazione di LRRK2 pos­sa essere pre­venu­ta.

Alessan­dro Pado­va, diret­tore gen­erale del­la Fon­dazione Ri.MED, evi­den­zia che “gra­zie all’accordo con l’Università di Pitts­burgh e UPMC, nos­tri part­ner fonda­tori, i risul­tati di ques­ta, come di molte altre ricerche, ven­gono diret­ta­mente trasfer­i­ti in Sicil­ia per il tramite di UMPC Italy e di Ri.MED, la cui ricer­ca è forte­mente ori­en­ta­ta al con­cet­to di med­i­c­i­na per­son­al­iz­za­ta e al rapi­do trasfer­i­men­to delle inno­vazioni all’applicazione clinica”.https://www.insalutenews.i

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